הפתוגנזה של IBD, חלק ב — הקרב האימונולוגי

0:00אז בחלק הקודם דיברנו על איך גנטיקה הסביבה והחיידקים שלנו בעצם חוברים יחד כדי לפרוץ את החומה את מחסום המעי. עכשיו בחלק השני אנחנו יורדים ממש על שדה הקרב עצמו. מה קורה ברגע שהחומה הזאת נפרצת ומערכת החיסון שלנו, זאת שאמורה להגן עלינו הופכת להיות הבעיה המרכזית? בואו נבין איך המערכה הזאת הופכת למלחמה שלא נגמרת. וזו אתם יודעים שאלת מיליון הדולר ב-IBD. תחשבו רגע על שריפה קטנה שפרצה במטבח. הגיוני נכון לוקחים מטף מכבים אותה. נגמר הסיפור. אבל ב-IBD מה שמערכת החיסון עושה זה להזעיק את כל הכבאיות בעיר, לפתוח את כל הזרנוקים ולהציף את כל הבניין. היא מזהה איום כן חיידקים שחודרים פנימה אבל התגובה שלה היא כל כך מוגזמת, כל כך חסרת פרופורציה שהיא בעצם הופכת למלחמה של הגוף נגד עצמו. אוקיי, אז בואו נצלול פנימה. מי הראשונים שמגיבים? מי מגיע לזירה ובכן אל כוחות התגובה המהירה של הגוף, מה שנקרא מערכת החיסון המולדת.

0:55הם כמו ניידת הסיור הראשונה שמגיעה למקום אירוע. והתהליך הזה הוא קורה כמעט אינסטינקטיבית ובמהירות מדהימה. ברגע שיש פרצה במחסום, תאי החיסון שכבר נמצאים שם על המשמר, מזהים את הפולשים ומיד מתחילים לצעוק לעזרה. הצעקה הזאת היא לא קולית, היא כימית. הם משחררים חומרים שנקראים ציטוקינים, שזה בעצם קוד המורס שלהם לקרוא לתגבורת מכל הגוף. ואלה השחקנים הראשיים בתגובה הראשונית. מקרופאגים ותאים דנדריטיים. הם הזקיפים, השומרים בכניסה. יש להם מין חיישנים כאלה שמזהים מבנים שקיימים על חיידקים. ברגע שהם מזהים פולש הם מיד משחררים את מולקולות ההזעקה הכי רועשות שיש כמו TNF, אינטרלוקין 1 בטא ואינטרלוקין 6, אלה הזיקוקים באוויר שצועקים הצילו אנחנו תחת מתקפה. עכשיו הזעקה הזאת כמובן לא נעלמת סתם ככה היא מגייסת את הכוחות המיוחדים את הקומנדו של מערכת החיסון המערכת הנרכשת. אלה לא סתם כוחות, אלא כוחות שיודעים ללמוד את האויב, לזכור אותו ולהתאים לו תגובה ספציפית.

2:01וכאן, ממש כאן, אנחנו מתחילים לראות את ההבדל הגדול בין קרוהן לקוליטיס. אז בואו נפרק את זה. במחלת קרוהן מה שאנחנו רואים זה צבא של תאים מסוג TH1 וTH17. הם משתמשים בארטילריה כבדה בחומרים שיוצרים נזק עמוק שחודר דרך כל שכבות המעי. לעומת זאת בקוליטיס כיבית התגובה היא יותר בכיוון של לוחמה כימית. הנשק העיקרי שם הוא מולקולה בשם אינטרלוקין 13 שהיא פוגעת ישירות בשכבה העליונה של תאי המעי. שני סוגי מלחמה שונים לגמרי עד עכשיו דיברנו על הכוחות ועל כלי הנשק אבל רגע איך החיילים בשטח עצמם מקבלים את הפקודות כדי להבין את זה אנחנו צריכים להיכנס פנימה אל תוך התא אל מטה הפיקוד שלו שם נמצא קו תקשורת פנימי וסופר חשוב שנקרא מסלול JAK-STAT תראו באיור הזה הוא מסביר את זה מצוין האות החיצוני הציטוקין מתחבר לקולטן למעין אנטנה על פני התא. החיבור הזה מיד מפעיל את חלבוני ה-JAK שנמצאים בפנים. חשבו עליהם כמו על המרכזנים. הם מקבלים את השיחה ומיד מעבירים את ההודעה הלאה לשליחים, חלבוני הסטט. והשליחים האלה הם רצים ישירות לגרעין למרכז הפיקוד של התא ונותנים את ההוראה. תתחילו לייצר עוד חומרים דלקתיים ועכשיו. וכאן בעצם אנחנו מגיעים לליבת הבעיה, למה שהופך את IBD למחלה כרונית. התגובה החיסונית הזאת לא רק שהיא מוגזמת, היא גם מתחילה להזין את עצמה. יוצרת מעגל קסמים אכזרי שפשוט אי אפשר לצאת ממנו. וזה כל הרעיון. הדלקת עצמה פוגעת במחסום המי. הנזק הזה מאפשר לעוד חיידקים לחדור פנימה. החדירה הזאת מפעילה עוד יותר את מערכת החיסון וההפעלה המוגברת הזאת, ניחשתם נכון, גורמת לעוד יותר נזק למחסום. זה לופ, מעגל שמזין ומנציח את עצמו. וזאת הסיבה שהדלקת פשוט לא מפסיקה. המעגל הזה נראה אחרת בשתי המחלות. בקרוהן הדלקת היא כמו שורשים של עץ שגדלים פרא. היא חודרת עמוק דרך כל שכבות דופן המעי. בקוליטיס כיבית, לעומת זאת הדלקת היא יותר כמו שטיח שנפרש על פני כל השטח של הרירית. השכבה הפנימית של המעי הגס. הנזק הוא יותר שטחי אבל נרחב. אז א איך עוצרים את הטירוף הזה? פעם התרופות היו כמו פטיש 5 קילו. פשוט מכים בכל מערכת החיסון ומקווים לטוב. אבל היום בזכות ההבנה העמוקה הזאת של התהליך יש לנו כלים הרבה יותר מתוחכמים. כלים כירורגיים כמעט שנועדו לפגוע בנקודות תורפה ספציפיות בתוך המעגל הדלקתי הזה. בואו נתחיל עם אחד הנאשמים המרכזיים. הציטוקין TNF. זוכרים אותו?

4:34הוא אחד מאותות ההזעקה הכי חזקים אחד הגנרלים של הצבא הדלקתי. אם יש יותר מדי ממנו הוא פשוט מצית את כל המערכת. אז מטרה ראשונה וברורה היא להשתיק אותו. והפתרון כאן הוא ממש מבצע סיכול ממוקד. תרופות ביולוגיות נוגדות TNF הן בעצם נוגדנים מהונדסים מעין שומרי ראש מולקולריים שתופסים את מולקולות ה-TNF ומנטרלים אותן לפני שהן בכלל מספיקות להגיע לתאים ולהפעיל את הזעקה. אוקיי, מטרה הבאה על הכוונת לוגיסטיקה. כי הבעיה היא לא רק שיש יותר מדי חיילים דלקתיים אלא שהם מצליחים להגיע בקלות רבה מדי לשדה הקרב, כלומר לרקמת המעי. צריך לעצור את התנועה הזאת.

5:14לתהליך הזה קוראים נדידת תאים ותחשבו על זה ככה. זה ממש פשוט. לתא T דלקתי יש מפתח מיוחד שנקרא אינטגרין. המפתח הזה מתאים בדיוק למנעול ספציפי שנמצא על שער בכלי דם שמובילים למעי. כשהמפתח והמנעול נפגשים, השער נפתח והתא יכול לצאת מזרם הדם ולהיכנס ישירות לרקמה כדי לעשות בלאגן. אז מה הטיפול עושה? פשוט מאוד. הוא חוסם את חור המנעול או אפשר להגיד שהוא מכסה את המפתח. התרופות האלה נוגדי אינטגרין נקשרות למפתח ומונעות ממנו לפתוח את השער. ככה התאים הדלקתיים נשארים תקועים בזרם הדם, לא יכולים להיכנס למעי והנזק נמנע. ונחזור רגע פנימה אל תוך התא למטרה השלישית שלנו. זוכרים את מרכזיית ה-JAK-STAT? הבעיה היא שב-IBD המרכזייה הזאת יכולה להיתקע במצב און. כלומר היא פשוט לא מפסיקה להעביר פקודות דלקתיות שוב ושוב ושוב. וכאן נכנס סוג חדש של טיפול, מולקולות קטנות שנקראות מעכבי JAK וזה מה שמיוחד בהן. הן כל כך קטנות שהן יכולות פיזית להיכנס לתוך התא, להגיע ישירות למרכזיה ופשוט לתקוע את המנגנון שלה, לכבות את המתג. הן חוסמות את המסר מבפנים והפקודה לייצר דלקת פשוט לעולם לא מגיעה ליעדה בגרעין. וזה אולי המסר הכי חשוב.

6:31זה מסר של תקווה שמבוסס כולו על מדע. כל ציטוקין שדיברנו עליו, כל מסלול, כל תא חלק מהבעיה, הוא גם יעד פוטנציאלי לפתרון. ככל שאנחנו מבינים טוב יותר את המורכבות של הקרב הזה, כך אנחנו מפתחים כלים חכמים ומדויקים יותר כדי להחזיר את האיזון ולמעשה להכריז על הפסקת אש במלחמה הפנימית הזאת.